Il 15 marzo 1921 viene costituita a Genova la "Società anonima moto Guzzi". I soci fondatori sono: l'armatore e imprenditore Emanuele Vittorio Parodi, suo figlio Giorgio, aviatore militare pluridecorato, e il progettista Carlo Guzzi, meccanico d'aerei e amico di Giorgio con cui condivide la passione per le moto. La sede operativa viene fissata a Mandello Tonzanico (allora in provincia di Como e ora di Lecco, con il nome di Mandello Lario). L'emblema delle Moto Guzzi è un'aquila con le ali spiegate, scelta in ricordo di Giovanni Ravelli, amico di Giorgio Parodi e Carlo Guzzi morto in un incidente aereo. Nel 1921 vengono costruite 17 motociclette modello Normale. nel 1934, è il maggiore produttore di motociclette in Italia. Sotto il profilo agonistico il 1935 viene ricordato perché, con le sue 250 cm³ monocilindrica e 500 cm³ bicilindrica, conquista la prestigiosa gara internazionale Tourist Trophy con il pilota irlandese Stanley Woods. Successo poi ribadito nel 1937 con il pilota italiano Omobono Tenni che lo conquista nella categoria 250. Il 1939, appena prima dello scoppio della seconda guerra mondiale, Moto Guzzi presenta l'Airone 250, una moto di notevole successo tanto da raggiungere i 29.926 esemplari costruiti. Con la guerra la produzione è quasi totalmente rivolta al mercato militare fornendo diversi modelli al Regio Esercito, come l'Alce, il Trialce e l'Airone militare. Dopo il conflitto, nel 1946, la società diventa Moto Guzzi S.p.A. e al fine di conquistare nuove tipologie di clienti, la ditta costruisce il suo primo motore a 2 tempi, il Guzzino 65, progettato da Antonio Micucci e di cui, solo nei primi tre anni vengono costruiti 50.000 esemplari. Alla ripresa delle competizioni, nel 1949, Bruno Ruffo su Moto Guzzi 250 è il primo Campione del Mondo del neonato Campionato Mondiale di motociclismo. Nel 1951 Bruno Ruffo vince il secondo titolo mondiale piloti della categoria 250 e Moto Guzzi il secondo titolo Marche della stessa categoria; nel 1952 è la volta invece di Enrico Lorenzetti. Fergus Anderson conquista il titolo Piloti categoria 350 nel 1953 e nel 1954, Moto Guzzi il titolo Marche della stessa categoria.