L'11 ottobre 1540 con diploma imperiale firmato a Bruxelles (Belgio) l'Imperatore Carlo V ottiene il controllo del Ducato di Milano installandovi il figlio Filippo nonostante le ostilità del Re di Francia, a sua volta interessato al Ducato milanese e per questo tra Francia e Spagna ci sono guerre. Il possesso del Ducato da parte di Filippo d'Asburgo viene finalmente riconosciuto dalla Corona francese nel 1559, con la Pace di Cateau-Cambrésis /Francia). Il Ducato di Milano rimane soggetto ai sovrani spagnoli sino all'inizio del XVIII secolo. In questo periodo la sua capitale diventa,con San Carlo e Federico Borromeo, uno fra i principali centri della Controriforma in Italia.